Donépézil 80

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Donepezil 10mg chlorhydrate orodispersibles Tablets 2. Composition qualitative et quantitative Chaque mg hydrochloride10 donépézil comprimé orodispersible contient du chlorhydrate de donépézil 10mg. Excipients à effet notoire: Chaque chlorhydrate de 10 donépézil mg comprimés orodispersibles contient 249,4 mg de lactose (tel que le lactose monohydraté) et 10 mg d'aspartame (E951). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. Forme pharmaceutique chlorhydrate de donépézil 10 mg comprimés orodispersibles sont blancs à blanc cassé rond, plat, avec des bords biseautés, gravés «10» d'un côté. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Le chlorhydrate de donépézil 10mg orodispersible Comprimés est indiqué pour le traitement symptomatique de la démence légère à modérément sévère Alzheimer. 4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement est initié à 5 mg / jour (une fois par jour le dosage). La dose de 5 mg / jour devrait être maintenue pendant au moins un mois afin de permettre les réponses cliniques premières au traitement d'être évaluée et pour permettre des concentrations à l'état stable de chlorhydrate de donépézil à atteindre. Après une évaluation clinique d'un mois de traitement à 5 mg / jour, la dose de chlorhydrate de donépézil 10mg orodispersibles comprimés peut être augmentée à 10 mg / jour (une fois par jour le dosage). La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Doses supérieure à 10 mg / jour n'a pas été étudié dans des essais cliniques. Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la démence d'Alzheimer. Le diagnostic doit être établi selon les critères reconnus (par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit être entrepris que si un proche est disponible qui surveillera régulièrement la prise de médicament pour le patient. Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique du donépézil doit être réévalué sur une base régulière. Cessation doit être envisagée lorsque la preuve d'un effet thérapeutique est plus présent. La réponse individuelle à donépézil ne peut pas être prédit. A l'arrêt du traitement, une réduction progressive des effets bénéfiques de donépézil est vu. Insuffisance rénale et hépatique Un calendrier de dose similaire peut être suivie pour les patients atteints d'insuffisance rénale, la clairance du chlorhydrate de donépézil est pas affectée par cette condition. En raison d'une éventuelle exposition accrue en insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2), augmentation de la dose doit être effectuée selon la tolérance individuelle. Il n'y a pas de données pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le chlorhydrate de donépézil 10mg orodispersibles Tablets est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents. Mode d'administration Le chlorhydrate de donépézil 5mg orodispersible Les comprimés doivent être pris par voie orale, le soir, juste avant de prendre sa retraite. Le comprimé doit être placé sur la langue et a permis de se désintégrer avant de les avaler avec ou sans eau, selon la préférence du patient. Hypersensibilité à la substance, les dérivés actifs de pipéridine ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi L'utilisation du donépézil chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer sévère, d'autres types de démence ou d'autres types de troubles de la mémoire (par exemple le déclin cognitif lié à l'âge), n'a pas été étudiée. Anesthésie: donépézil, comme un inhibiteur de la cholinestérase, est susceptible d'amplifier la relaxation musculaire de type succinylcholine lors d'une anesthésie. Conditions cardiovasculaires: En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur la fréquence cardiaque (par exemple bradycardie). Le potentiel de cette action peut être particulièrement important pour les patients atteints de «maladie du sinus» ou d'autres conditions de la conduction cardiaque supraventriculaire, comme bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire. Il y a eu des rapports de syncopes et des convulsions. En enquêtant sur ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être envisagée. Gastrointestinal Conditions: Les patients présentant un risque accru de développer des ulcères, par exemple ceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou ceux qui reçoivent des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) concurrentes, doivent être surveillés pour des symptômes. Cependant, les études cliniques avec le donépézil n'a observé aucune augmentation par rapport au placebo, l'incidence de l'une ou l'autre de l'ulcère gastroduodénal ou une hémorragie gastro-intestinale. Genitourinary: Bien que non observée dans les essais cliniques de donépézil, les cholinomimétiques peuvent provoquer une obstruction de sortie de la vessie. Conditions neurologiques: Convulsions: les cholinomimétiques sont soupçonnés d'avoir un certain potentiel pour provoquer des convulsions généralisées. Cependant, l'activité de saisie peut aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN, une condition potentiellement mortelle caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonomique, altération de la conscience et des niveaux de créatine phosphokinase sérique, a été rapporté à se produire très rarement en association avec le donépézil, en particulier chez les patients aussi recevoir antipsychotiques concomitants. D'autres signes peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, le traitement doit être interrompu. Conditions pulmonaires: En raison de leurs actions cholinomimétiques, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de maladie pulmonaire obstructive. L'administration de donépézil en association avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, les agonistes ou antagonistes du système cholinergique est à éviter. Insuffisance hépatique sévère: Il n'y a pas de données pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose Lapp ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient de l'aspartame (E951), une source de phénylalanine, qui peut être nocif pour les personnes souffrant de phénylcétonurie. Mortalité en démence vasculaire Essais cliniques Trois essais cliniques de durée de 6 mois ont été menées à étudier les individus répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible (DV). Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier les patients dont la démence semble être uniquement due à des causes vasculaires et exclure les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Dans la première étude, les taux de mortalité étaient 2/198 (1,0%) sur le chlorhydrate de donépézil 5 mg, 5/206 (2,4%) sur le chlorhydrate de donépézil 10 mg et 7/199 (3,5%) sous placebo. Dans la deuxième étude, les taux de mortalité étaient 4/208 (1,9%) sur le chlorhydrate de donépézil 5 mg, 3/215 (1,4%) sur le chlorhydrate de donépézil 10 mg et 1/193 (0,5%) sous placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient 11/648 (1,7%) sur le chlorhydrate de donépézil 5 mg et 0/326 (0%) sous placebo. Le taux de mortalité pour les trois études combinées démence vasculaire dans le groupe de chlorhydrate de donépézil (1,7%) était numériquement plus élevé que dans le groupe placebo (1,1%), mais cette différence n'a pas été statistiquement significative. La majorité des décès chez les patients prenant soit le chlorhydrate de donépézil ou un placebo semble résulter de diverses causes connexes vasculaires, ce qui devrait se produire dans cette population âgée avec une maladie vasculaire sous-jacente. Une analyse de tous les événements vasculaires graves non mortels et mortels n'a montré aucune différence dans le taux d'occurrence dans le groupe de chlorhydrate de donépézil par rapport au placebo. En commun maladie études d'Alzheimer (n = 4146), et lorsque ces études sur les maladies d'Alzheimer ont été regroupées avec d'autres études de démence, y compris les études de démence vasculaire (total n = 6888), le taux de mortalité dans les groupes placebo numériquement supérieure à celle dans le donépézil des groupes de chlorhydrate. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Chlorhydrate de donépézil et / ou l'un de ses métabolites n'inhibent le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou la digoxine chez les humains. Le métabolisme du chlorhydrate de donépézil n'a pas été affectée par l'administration simultanée de la digoxine ou la cimétidine. Des études in vitro ont montré que les isoenzymes du cytochrome P450 3A4 et dans une moindre mesure 2D6 sont impliqués dans le métabolisme du donépézil. Des études sur les interactions médicamenteuses réalisées en vitro montrent que le kétoconazole et la quinidine, les inhibiteurs de CYP3A4 et 2D6 respectivement, inhibent le métabolisme du donépézil. Par conséquent, ceux-ci et d'autres inhibiteurs du CYP3A4, tels que l'itraconazole et l'érythromycine, et les inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine pourraient inhiber le métabolisme du donépézil. Dans une étude chez des volontaires sains, le kétoconazole a augmenté les concentrations moyennes de donépézil d'environ 30%. inducteurs enzymatiques, tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l'alcool peuvent réduire les niveaux de donépézil. Depuis l'ampleur d'un effet inhibiteur ou inducteur est inconnue, ces combinaisons de médicaments doivent être utilisés avec précaution. Le chlorhydrate de donépézil a le potentiel d'interférer avec les médicaments ayant une activité anticholinergique. Il y a aussi le potentiel d'activité synergique avec traitement impliquant des médicaments concomitants tels que la succinylcholine, d'autres agents bloquants neuromusculaires ou des agonistes cholinergiques ou beta agents qui ont des effets sur la conduction cardiaque de blocage. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse: Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du donépézil chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal ont pas montré d'effet tératogène mais ont montré une toxicité péri - et post-natal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Le chlorhydrate de donépézil 10mg orodispersible Comprimés ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue. Allaitement: Le donépézil est excrété dans le lait des rates. On ne sait pas si le chlorhydrate de donépézil est excrété dans le lait maternel humain et il n'y a aucune étude chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, les femmes sur le donépézil ne doivent pas allaiter. Fertilité: Dans les études non-cliniques, le donépézil n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3). On ignore si le donépézil a un effet sur la fertilité chez l'homme. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Le chlorhydrate de donépézil 10mg orodispersible Comprimés a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La démence peut entraîner une altération des performances de conduite ou compromettre la capacité à utiliser des machines. En outre, le donépézil peut induire la fatigue, des étourdissements et des crampes musculaires, principalement lors de l'initiation ou de l'augmentation de la dose. Le médecin traitant doit évaluer régulièrement la capacité des patients sur donepezil de continuer à conduire ou utiliser des machines complexes. 4.8 Effets indésirables Les événements indésirables les plus fréquents sont la diarrhée, des crampes musculaires, de la fatigue, des nausées, des vomissements et l'insomnie. Les effets indésirables rapportés comme plus d'un cas isolé sont énumérés ci-dessous, par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (1 / 10.000) et indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Classe de systèmes d'organes 1 En enquêtant sur les patients pour syncopes ou de saisie de la possibilité de bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être envisagée (voir rubrique 4.4) 2 Rapports des hallucinations, rêves anormaux, cauchemars, agitation et les comportements agressifs ont résolu réduction de dose ou l'arrêt du traitement. 3 En cas de dysfonctionnement hépatique inexpliquée, le retrait du chlorhydrate de donépézil 5 mg comprimés orodispersibles doit être envisagée. 4 rhabdomyolyse a été signalé indépendamment du syndrome malin des neuroleptiques et en association temporelle étroite avec l'initiation de donépézil ou augmentation de la dose. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme; site: mhra. gov. uk/yellowcard La dose létale médiane estimée de chlorhydrate de donépézil après administration d'une dose orale unique chez les souris et les rats est de 45 et 32 ​​mg / kg, respectivement, soit environ 225 et 160 fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg par jour. signes de stimulation cholinergique liée à la dose ont été observés chez les animaux et inclus le mouvement spontané réduite, position couchée, une démarche chancelante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, salivation, myosis, fasciculation et inférieure température de la surface du corps. Surdosage avec des inhibiteurs de la cholinestérase peut entraîner une crise cholinergique caractérisée par des nausées, des vomissements, salivation, transpiration, bradycardie, hypotension, dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. L'augmentation de la faiblesse musculaire est une possibilité et peut entraîner la mort si les muscles respiratoires sont impliqués. Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de soutien devraient être utilisées. anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peut être utilisé comme un antidote pour donepezil surdosage. sulfate d'atropine intraveineux titré à effet est recommandé: une dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV avec des doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. réponses atypiques de la pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été rapportés avec d'autres cholinomimétiques en cas de co-administré avec des anticholinergiques quaternaires tels que le glycopyrrolate. On ne sait pas si le chlorhydrate de donépézil et / ou ses métabolites peuvent être éliminés par dialyse (hémodialyse, la dialyse péritonéale ou hémofiltration). 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: médicaments anti-démence; Code anticholinestérasiques, ATC: N06DA02 Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, la cholinestérase prédominante dans le cerveau. Le chlorhydrate de donépézil in vitro est plus de 1000 fois plus puissant inhibiteur de l'enzyme de la butyrylcholinestérase, une enzyme qui est présente principalement en dehors du système nerveux central. Chez les patients atteints de démence de type Alzheimer participant à des essais cliniques, l'administration de doses quotidiennes uniques de 5 mg ou 10 mg de donépézil produit une inhibition à l'état stable de l'activité de l'acétylcholinestérase (mesurée dans les membranes érythrocytaires) de 63,6% et 77,3%, respectivement, mesuré après la dose. L'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) dans les globules rouges par le chlorhydrate de donépézil a été montré en corrélation avec les changements dans ADAS-cog, une balance sensible qui examine certains aspects de la cognition. Le potentiel pour le chlorhydrate de donépézil à modifier le cours de la neuropathologie sous-jacent n'a pas été étudié. Ainsi, le donépézil ne peut pas être considérée comme ayant un effet sur la progression de la maladie. L'efficacité du traitement par le donépézil a été étudiée dans quatre essais contrôlés par placebo, 2 essais de durée de 6 mois et 2 essais de durée de 1 an. Dans l'essai clinique de 6 mois, une analyse a été faite à l'issue du traitement de donépézil en utilisant une combinaison de trois critères d'efficacité: l'ADAS-Cog (une mesure de la performance cognitive), l'entrevue Clinicien Impression Sur la base du changement avec Caregiver entrée (une mesure de la fonction globale) et les activités de la vie quotidienne Subscale de l'échelle de la démence évaluation clinique (une mesure des capacités dans les affaires de la communauté, à la maison et les loisirs et les soins personnels). Les patients qui répondaient aux critères énumérés ci-dessous ont été considérés comme répondeurs au traitement. Réponse = Amélioration de ADAS-Cog d'au moins 4 points Aucune détérioration du CIBIC + Non Détérioration des activités de la vie quotidienne Subscale de l'échelle Dementia Rating clinique Donépézil a produit une augmentation statistiquement significative dose-dépendante du pourcentage de patients qui ont été jugés répondeurs au traitement. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 3 à 4 heures après l'administration orale. Les concentrations plasmatiques et l'aire sous la courbe augmente proportionnellement à la dose. La demi-vie d'élimination terminale est environ 70 heures, donc, l'administration de doses multiples unique quotidienne des résultats dans l'approche progressive à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre approximatif est atteint dans les 3 semaines après le début du traitement. Une fois à l'état d'équilibre, les concentrations de chlorhydrate de donépézil plasmatique et l'activité pharmacodynamique connexe montrent peu de variabilité au cours de la journée. Nourriture n'a pas d'incidence sur l'absorption du chlorhydrate de donépézil. Le chlorhydrate de donépézil est d'environ 95% lié aux protéines plasmatiques humaines. La liaison du métabolite actif 6-O-desmethyldonepezil protéine plasmatique est inconnue. La distribution du chlorhydrate de donépézil dans divers tissus du corps n'a pas été définitivement étudié. Cependant, dans une étude de bilan de masse réalisée chez des volontaires sains de sexe masculin, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au 14 C, environ 28% de l'étiquette est restée unrecovered. Ceci suggère que le chlorhydrate de donépézil et / ou de ses métabolites peuvent persister dans le corps pendant plus de 10 jours. Le chlorhydrate de donépézil est à la fois excrété dans l'urine intacte et métabolisé par le système du cytochrome P450 à plusieurs métabolites, pas tous qui ont été identifiés. Après administration d'une dose unique de 5 mg de 14 chlorhydrate de donépézil marqué au C, la radioactivité du plasma, exprimée en pour cent de la dose administrée, est présent principalement sous forme de chlorhydrate de donépézil intacte (30%), le 6-O-desméthyl donépézil (11% - seul métabolite qui présente une activité semblable à celle du chlorhydrate de donépézil), donépézil-cis-N-oxyde (9%), 5-O-desméthyl donépézil (7%) et le glucuroconjugué de 5-O-desméthyl donépézil (3%). Environ 57% de la radioactivité totale administrée a été récupéré à partir de l'urine (donepezil 17% sous forme inchangée), et 14,5% ont été récupérés dans les fèces, ce qui suggère la biotransformation et l'excrétion urinaire que les principales voies d'élimination. Il n'y a aucune preuve suggérant recirculation entérohépatique de chlorhydrate de donépézil et / ou de ses métabolites. Les concentrations de donépézil plasmatiques diminuent avec une demi-vie d'environ 70 heures. Sexe, race et les antécédents de tabagisme ont aucune influence cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de donépézil. La pharmacocinétique du donépézil n'a pas été formellement étudiée chez les sujets âgés en bonne santé ou la maladie d'Alzheimer ou de patients atteints de démence vasculaire. Cependant signifient des taux plasmatiques chez les patients étroitement en accord avec ceux des jeunes volontaires sains. Les patients atteints de légère à modérée d'insuffisance hépatique ont augmenté les concentrations de l'état d'équilibre donépézil; ASC moyenne de 48% et la moyenne C max de 39% (voir rubrique 4.2). 5.3 Données de sécurité précliniques Des tests approfondis des animaux de laboratoire ont démontré que ce composé provoque peu d'effets autres que les effets pharmacologiques destinés compatibles avec son action comme un stimulateur cholinergique (voir rubrique 4.9). Le donépézil est pas mutagène dans les essais de mutation de cellules bactériennes et de mammifères. Certains effets clastogènes ont été observés in vitro à des concentrations manifestement toxiques pour les cellules et plus de 3000 fois les concentrations plasmatiques - state stables. Aucun effet génotoxique clastogènes ou d'autres ont été observées dans le modèle de micronoyau de souris in vivo. Il n'y avait aucune preuve de potentiel oncogène dans les études de cancérogénicité à long terme chez les rats ou les souris. Le chlorhydrate de donépézil n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat, et n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin, mais a eu un léger effet sur la mortinatalité et la survie des petits tôt lorsqu'il est administré à des rates gravides à 50 fois la dose humaine (voir section 4.6). 6. PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients